Оренбургская губерния с центром в г. Оренбурге учреждена 15 марта 1744 г. В состав губернии вошли земли современного Северного, Центрального и Западного Казахстана общей площадью 1026 тыс. км2, Башкирия, Челябинская область, часть Татарии и Курганской, Самарской, Пермской, Тюменской, Свердловской областей общей площадью 465 тыс. км2. Входила в состав губернии и небольшая часть современной Каракалпакии. Общая площадь нового края, подсчитанная по карте И.Красильникова, составила 1525 тыс. км2.
В 1758 г., после разгрома Джунгарии Китаем, к России присоединились земли Среднего жуза. За их счет площадь Оренбургской губернии возросла до 2 млн. км2.
В последующем границы Оренбургского края неоднократно менялись. С 1781 по 1796 гг. центр губернии был перенесен в город Уфу. В 1796 г. вновь была образована Оренбургская губерния. В 1808 г. в состав Оренбургского генерал-губернаторства вошла Внутренняя (Букеевская) орда, занимавшая земли между Волгой и Уралом (юго-запад современной Уральской области) площадью 64 тыс. км2.
В 1822 г. утверждается «Устав о сибирских киргизах». В соответствии с ним из Оренбургского края выделились земли Среднего жуза, отошедшие к Сибирскому ведомству, а территория северо-западного Казахстана стала называться «Зауральной киргизской степью» Оренбургского ведомства. В 1859 г. она была переименована в «Область оренбургских киргизов» (общая площадь 970 тыс. км2).
В 1853 г. в состав Оренбургского края вошел форт Перовский (Ак-Мечеть), ныне г.Кзыл-Орда. Была образована Сырдарьинская линия, подчинявшаяся до 1867 г. оренбургскому генерал-губернатору.
Административное переустройство Оренбургского края продолжалось. Указом от 21 октября 1868 г. из «Области оренбургских киргизов» и земель Уральского казачьего войска были образованы Уральская и Тургайская области. Военные губернаторы этих двух областей до 1881 г. подчинялись оренбургскому генерал-губернатору, а местом пребывания тургайского губернатора вплоть до 1917 г. был Оренбург.
Но постепенно Оренбург утрачивает функции военной столицы обширного края. В 1870 г. из Оренбургского генерал-губернаторства в Кавказское наместничество передается Мангышлакский уезд. В 1881 г. Оренбургское генерал-губернаторство и Оренбургский военный округ упраздняются.
В 1917 г. Оренбургская губерния представляла собой территорию, вытянутую с юго-запада на северо-восток от верховьев Самары до среднего течения Тобола, и включала Оренбургский, Орский, Верхнеуральский, Троицкий и Челябинский уезды. Бузулукский уезд в эти годы входил в Самарскую губернию.
С 1920 по 1925 гг. Оренбург являлся столицей Киргизской АССР (впоследствии Казахская ССР). Затем он утрачивает функции губернского и областного центра и становится центром округа в составе огромного Средне-Волжского края, протянувшегося от Пензы до Орска. Наконец, в декабре 1934 г. была образована Оренбургская область, границы которой почти без изменений сохранились до наших дней.